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苯并吡喃衍生物以及抗过敏剂制作方法

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    苯并吡喃衍生物以及抗过敏剂制作方法

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专利名称:苯并吡喃衍生物以及抗过敏剂的制作方法:本发明涉及以苯并吡喃衍生物或其生理学允许的盐作为有效成分的抗过敏剂,以及作为抗过敏剂有用的苯并吡喃衍生物。在国际公开WO92/13852号公报(美国特许第5428059号说明书)中,揭示了以通式(III) (式中,R1表示碳原子数1~10的烷基或碳原子数2~10的链烯基,R2、R3、R4以及R5其中任意一个表示烷氧基,其他表示氢原子。)所表示的苯并吡喃衍生物及其生理学允许的盐作为抗过敏剂有用,并且是毒性极低且安全性极高的化合物。另外特开平7-145189号公报(美国特许第5525595号说明书)中揭示的在苯并吡喃的3位导入糖基、特开平7-145190号公报(美国特许第5525595号说明书)中揭示的在苯并吡喃的4位导入糖基、特开平8-198890号公报(美国特许第5580552号说明书)中揭示的在苯并吡喃的7位导入糖基的苯并吡喃衍生物及其生理学允许的盐,作为抗过敏剂有用,并且是毒性极低且安全性极高的化合物。寻求能即保持这些苯并吡喃衍生物在毒性方面的安全性,同时具有较强的抗过敏作用,特别是具有抑制即时型以及延迟型过敏反应作用的化合物。作为上述以外的苯并吡喃衍生物,在特开平9-315967号公报(美国特许第5981495号说明书)中,揭示了通式(IV) (式中,R1表示碳原子数1~10的烷基或碳原子数2~10的链烯基,R4表示被羟基取代的碳原子数1~4烷氧基。)表示的苯并吡喃衍生物作为心脏疾患治疗剂有用。但是该公报中记载的化合物是否具有良好的抗过敏反应还不知道。另外,在Donald.T.Witiak,J.Med.Chem.,Vol.31,P.1437-1445,1988年以及美国特许第4845121号中,记载了通式(V) (式中,R3和R4表示氢原子、卤素原子、羟基、碳原子数1~6的烷基。但是R3和R4同时表示氢原子的情况除外。)表示的苯并吡喃衍生物作为抗血栓剂有用。但是完全不了解该文献中记载的化合物是否对即时型以及延迟型过敏两种情况的治疗有效,并且作为副作用极小的药剂非常有用。作为本发明需要解决的课题,是提供在毒性方面的安全性高,具有较强的抗过敏作用,特别是具有抑制即时型以及延迟型过敏反应作用的化合物。即,本发明为解决上述课题,提供了以通式(I) (式中,R1表示碳原子数1~10的烷基或碳原子数2~10的链烯基,R2、R3、R4以及R5其中任意一个表示被羟基取代的烷氧基或被羧基取代的烷氧基,其他表示氢原子。)表示的苯并吡喃衍生物或其生理学允许的盐为有效成分的抗过敏剂。另外,本发明为解决上述课题,提供了以通式(II) (式中,R1表示碳原子数1~10的烷基或碳原子数2~10的链烯基,R2、R3、R4以及R5其中任意一个表示被羧基取代的烷氧基,其他表示氢原子。)表示的苯并吡喃衍生物。以本发明通式(I)表示的苯并吡喃衍生物或其生理学允许的盐为有效成分的抗过敏剂,在毒性方面安全性高,比本发明者以往报告中的苯并吡喃衍生物具有更强的抗过敏作用,特别是对哮喘等即时型以及延迟型过敏性疾患有很好的疗效。
本发明通式(II)表示的苯并吡喃衍生物在毒性方面安全性高,作为医药品、特别是抗过敏剂有用。
本发明给出了在哮喘反应诱发介质给药组(哮喘反应诱发后不给予被检药物的组)、阳性对照的泼尼松龙给药组以及化合物(216)给药组中延迟型哮喘反应的哮喘反应诱发后4至8小时的呼吸道抵抗增加率与时间的关系,采用曲线下面积(AUC4-8)进行表征的效果。
在本发明的上述通式(I)表示的苯并吡喃衍生物以及上述通式(II)表示的苯并吡喃衍生物中,R1表示碳原子数1~10的烷基,可以是直链烷基也可以是支链烷基,作为烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基戊基、正庚基、1-乙基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、正辛基、1-乙基己基、正癸基、正十二烷基等。
同样R1表示碳原子数2~10的链烯基,可以是直链状链烯基也可以是支链状链烯基,作为链烯基例如乙烯基、丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、3-甲基-2-丁烯基、香叶基等。在这些链烯基中,特别优选碳原子数4~8的链烯基。
在本发明的上述通式(I)表示的苯并吡喃衍生物以及上述通式(II)表示的苯并吡喃衍生物中,R2、R3、R4以及R5其中任意一个表示的被羟基取代的烷氧基例如2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、4-羟基丁氧基、2,3-二羟基丙氧基、3,4-二羟基丁氧基等。其中优选碳原子数1~4的烷氧基,特别优选被1个或2个羟基取代的烷氧基。
同样作为R2、R3、R4以及R5其中任意一个表示的、被羧基取代的烷氧基例如1-羟基羰基甲氧基、2-羟基羰基乙氧基、3-羟基羰基丙氧基、4-羟基羰基丁氧基等。其中优选除羧基部分外碳原子数为1~4的烷氧基,特别优选被1个羧基取代的烷氧基。
对本发明使用的上述通式(I)表示的苯并吡喃衍生物或上述通式(II)表示的苯并吡喃衍生物的制造方法进行简要概述。
上述通式(I)以及上述通式(II)表示的苯并吡喃衍生物例如可以通过下面反应路线制得。
在上面反应路线中,首先用苄基保护2,4-二羟基苯乙酮(a)的羟基得到化合物(b)。然后化合物(b)与碳酸二甲酯进行缩合反应得到酮酯体(c)后,再与过氧化苯酰反应得到化合物(d)。此时通过氢化分解将羟基的保护基苄基脱保护,通过酸处理得到苯酰氧体(f)。
然后将该苯酰氧体(f)的芳香环上的羟基用苄基保护得到化合物(g),在4位上导入甲氧基甲基得到化合物(h)。化合物(h)脱苯酰化后,将3位的羟基烷基化得到化合物(j)。羟基的烷基化可以通过与卤烷、硫酸酯或芳基磺酸酯等反应采用惯用的烷基化方法得到。然后将芳香环上的羟基保护基进行脱保护得到化合物(k)。
在制备R2为被羟基取代的烷氧基的上述通式(I)表示的苯并吡喃衍生物时,将化合物(k)或化合物(m)的芳香环上的羟基用被部分氢原子被保护的的羟基所取代烷基化剂进行烷氧化,然后被保护的羟基可以进行脱保护反应。
为了更详细地说明上述通式(I)以及通式(II)表示的苯并吡喃衍生物的制造方法,下面详细介绍苯环上的羟基被2-羟乙基进行烷氧基化的苯并吡喃衍生物的制造方法。
首先在碱性物质存在下,有机溶剂中将化合物(k)与溴化2-乙酸基乙基反应进行烷氧基化反应。
此处使用的碱性物质例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机盐类,甲氧基钠、乙氧基钠、叔丁氧基钠、叔丁氧基钾等金属醇化物类,氢化钠、氢化钾等金属氢化物等碱性物质。
此处使用的有机溶剂例如苯、甲苯、二甲苯等烃系溶剂,乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂,N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺系溶剂。
上述反应的反应温度优选0~100℃,特别优选20~50℃。另外上述反应的反应时间通常为1~5小时。
然后根据需要进行乙酰基保护基的的脱保护反应,该反应可以在通常的碱性条件下进行脱乙酰基化反应。这样可以用2-羟乙基使芳香环上的羟基被烷基化,达到制造苯并吡喃衍生物的目的。
另外在制备烷氧基被两个羟基取代的上述通式(I)表示的苯并吡喃衍生物时,可以使用异亚丙基作为两个羟基的保护基。使用被异亚丙基保护的烷基化剂时,苯并吡喃衍生物的羟基的烷基化反应也可以按照上面同样的方法进行,羟基的烷基化反应后的脱保护反应可以使用异亚丙基通常的脱保护方法,例如在乙酸水溶液中或在盐酸-二噁烷中,在室温或加热下反应,可以达到制备带有两个羟基的烷氧基的苯并吡喃衍生物的目的。
在得到R2为被羧基取代的烷氧基的上述通式(I)及通式(II)表示的苯并吡喃衍生物时,将化合物(k)或化合物(m)的芳香环上的羟基用被部分氢原子被保护的的羧基所取代烷基化剂进行烷氧化,然后进行脱保护反应。例如下面说明用羟基羰基甲基将苯环上的羟基进行烷氧基化制造苯并吡喃衍生物的方法。
首先在碱性物质存在下,有机溶剂中将化合物(k)或化合物(m)的羟基与溴化乙酸乙酯反应进行烷氧基化反应。
作为上述反应使用的碱性物质例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机盐类,甲氧基钠、乙氧基钠、叔丁氧基钠、叔丁氧基钾等金属醇化物类,氢化钠、氢化钾等金属氢化物等碱性物质。
作为上述反应使用的有机溶剂例如苯、甲苯、二甲苯等烃系溶剂,乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂,N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺系溶剂。
上述反应的反应温度优选0~100℃,特别优选20~50℃。另外上述反应的反应时间通常为1~5小时。
然后根据需要进行带有保护基的羧基的脱保护反应,该反应可以在通常的碱性条件下进行脱保护反应。这样可以用羟基羰基甲基使苯并吡喃衍生物的苯环上的羟基被烷氧基化,达到制造苯并吡喃衍生物的目的。
另外在上述通式(I)以及通式(II)表示的苯并吡喃衍生物中,R1为链烯基时,在上述方法中,常法在碱性物质存在下用卤化链烯基、芳基磺酸酯等进行羟基的链烯基氧化,来代替3位羟基的烷基化。
作为本发明使用的上述通式(I)表示的苯并吡喃衍生物以及本发明上述通式(II)表示的苯并吡喃衍生物的具体例,例如下面的化合物。
3-甲氧基-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物1)、3-乙氧基-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物2)、3-丙氧基-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物3)、3-异丙氧基-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物4)、3-丁氧基-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物5)、3-仲丁氧基-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物6)、3-戊氧基-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1一苯并吡喃-2-酮(化合物7)、3-己氧基-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物8)、3-(2-甲基戊氧基)-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物9)、3-庚氧基-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物10)、3-(1-乙基戊氧基)-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物11)、3-(4-乙基戊氧基)-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物12)、3-(1-乙基丁氧基)-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物13)、3-辛氧基-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物14)、3-(1-乙基己氧基)-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物15)、3-癸氧基-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物16)、3-乙烯氧基-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物17)、3-(1-丙烯氧基)-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物18)、3-(1-丁烯氧基)-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物19)、3-(1-己烯氧基)-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物20)、3-(1-辛烯基氧基)-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物21)、3-(1-癸烯基氧基)-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物22)、3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物23)、3-香叶基氧基-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物24)、3-异戊二烯氧基-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物25)、3-甲氧基-4-羟基-5-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物26)、3-乙氧基-4-羟基-5-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物27)、3-丁氧基-4-羟基-5-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物28)、3-己氧基-4-羟基-5-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物29)、3-(2-甲基戊基氧基)-4-羟基-5-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物30)、3-辛氧基-4-羟基-5-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物3 1)、3-癸氧基-4-羟基-5-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物32)、3-(1-丙烯氧基)-4-羟基-5-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物33)、3-(1-辛烯基氧基)-4-羟基-5-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物34)、3-香叶基氧基-4-羟基-5-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物35)、3-乙氧基-4-羟基-5-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物36)、3-丁氧基-4-羟基-5-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物37)、3-仲丁氧基-4-羟基-5-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物38)、3-己氧基-4-羟基-5-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物39)、3-(1-乙基戊基氧基)-4-羟基-5-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物40)、3-辛氧基-4-羟基-5-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物41)、3-(1-丁烯基氧基)-4-羟基-5-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物42)、3-异戊二烯氧基-4-羟基-5-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物43)、3-乙氧基-4-羟基-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物44)、3-丁氧基-4-羟基-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物45)、3-己氧基-4-羟基-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物46)、3-辛氧基-4-羟基-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物47)、3-癸氧基-4-羟基-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物48)、3-(1-己烯氧基)-4-羟基-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物49)、3-(3-甲基-2-丁烯氧基)-4-羟基-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物50)、3-甲氧基-4-羟基-5-(3,4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物51)、3-乙氧基-4-羟基-5-(3,4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物52)、3-己氧基-4-羟基-5-(3,4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物53)、3-辛氧基-4-羟基-5-(3,4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物54)、3-(1-丙烯氧基)-4-羟基-5-(3,4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物55)、3-(1-辛烯基氧基)-4-羟基-5-(3,4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物56)、3-香叶基氧基-4-羟基-5-(3,4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物57)、3-甲氧基-4-羟基-5-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物58)、3-乙氧基-4-羟基-5-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物59)、3-丙氧基-4-羟基-5-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物60)、3-异丙氧基-4-羟基-5-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物6 1)、3-丁氧基-4-羟基-5-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物62)、3-仲丁氧基-4-羟基-5-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物63)、3-戊氧基-4-羟基-5-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物64)、3-己氧基-4-羟基-5-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物65)、3-(2-甲基戊基氧基)-4-羟基-5-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物66)、3-庚氧基-4-羟基-5-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物67)、3-(1-乙基戊基氧基)-4-羟基-5-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物68)、3-(4-甲基戊基氧基)-4-羟基-5-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物69)、3-(1-乙基丁氧基)-4-羟基-5-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物70)、3-辛氧基-4-羟基-5-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物71)、3-(1-乙基己基氧基)-4-羟基-5-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物72)、3-癸氧基-4-羟基-5-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物73)、3-乙烯基氧基-4-羟基-5-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物74)、3-(1-丙烯基氧基)-4-羟基-5-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物75)、3-(1-丁烯氧基)-4-羟基-5-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物76)、3-(1-己烯氧基)-4-羟基-5-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物77)、3-(1-辛烯基氧基)-4-羟基-5-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物78)、3-(1-癸烯基氧基)-4-羟基-5-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物79)、3-(3-甲基-2-丁烯氧基)-4-羟基-5-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物80)、3-香叶基氧基-4-羟基-5-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物81)、3-异戊二烯基氧基-4-羟基-5-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物82)、3-甲氧基-4-羟基-5-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物83)、3-乙氧基-4-羟基-5-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物84)、3-丁氧基-4-羟基-5-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物85)、3-己氧基-4-羟基-5-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物86)、3-辛氧基-4-羟基-5-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物87)、3-(1-丙烯氧基)-4-羟基-5-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物88)、3-(1-辛烯基氧基)-4-羟基-5-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物89)、3-香叶基氧基-4-羟基-5-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物90)、3-乙氧基-4-羟基-5-(3-羟基羰基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物91)、3-丁氧基-4-羟基-5-(3-羟基羰基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物92)、3-己氧基-4-羟基-5-(3-羟基羰基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物93)、3-辛氧基-4-羟基-5-(3-羟基羰基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物94)、3-(1-丁烯氧基)-4-羟基-5-(3-羟基羰基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物95)、3-异戊二烯基氧基-4-羟基-5-(3-羟基羰基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物96)、3-乙氧基-4-羟基-5-(4-羟基羰基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物97)、3-丁氧基-4-羟基-5-(4-羟基羰基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物98)、3-己氧基-4-羟基-5-(4-羟基羰基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物99)、3-辛氧基-4-羟基-5-(4-羟基羰基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物100)、3-(1-辛烯基氧基)-4-羟基-5-(4-羟基羰基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物101)、3-甲氧基-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物102)、3-乙氧基-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物103)、3-丙氧基-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物104)、3-异丙氧基-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物105)、3-丁氧基-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物106)、3-仲丁氧基-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物107)、3-戊氧基-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物108)、3-己氧基-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物109)、3-(2-甲基戊基氧基)-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物110)、3-庚氧基-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物111)、3-(1-乙基戊基氧基)-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物112)、3-(4-甲基戊基氧基)-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物113)、3-(1-乙基丁氧基)-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物114)、3-辛氧基-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物115)、3-(1-乙基己基氧基)-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物116)、3-癸氧基-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物117)、3-乙烯基氧基-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物118)、3-(1-丙烯基氧基)-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物119)、3-(1-丁烯基氧基)-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物120)、3-(1-己烯基氧基)-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物121)、3-(1-辛烯基氧基)-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物122)、3-(1-癸烯基氧基)-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物123)、3-(3-甲基-2-丁烯氧基)-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物124)、3-香叶基氧基-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物125)、3-异戊二烯基氧基-4-羟基-6-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物126)、3-甲氧基-4-羟基-6-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物127)、3-乙氧基-4-羟基-6-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物128)、3-丁氧基-4-羟基-6-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物129)、3-己氧基-4-羟基-6-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物130)、3-(2-甲基戊氧基)-4-羟基-6-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物13 1)、3-辛氧基-4-羟基-6-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物132)、3-癸氧基-4-羟基-6-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物133)、3-(1-丙烯基氧基)-4-羟基-6-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物134)、3-(1-辛烯基氧基)-4-羟基-6-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物135)、3-香叶基氧基-4-羟基-6-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物136)、3-乙氧基-4-羟基-6-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物137)、3-丁氧基-4-羟基-6-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物138)、3-仲丁氧基-4-羟基-6-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物139)、3-己氧基-4-羟基-6-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物140)、3-(1-乙基戊基氧基)-4-羟基-6-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物141)、3-辛氧基-4-羟基-6-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物142)、3-(1-丁烯基氧基)-4-羟基-6-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物143)、3-异戊二烯基氧基-4-羟基-6-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物144)、3-乙氧基-4-羟基-6-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物145)、3-丁氧基-4-羟基-6-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物146)、3-己氧基-4-羟基-6-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物147)、3-辛氧基-4-羟基-6-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物148)、3-癸氧基-4-羟基-6-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物149)、3-(1-己烯基氧基)-4-羟基-6-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物150)、3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-4-羟基-6-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物151)、3-甲氧基-4-羟基-6-(3,4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物152)、3-乙氧基-4-羟基-6-(3,4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物153)、3-己氧基-4-羟基-6-(3,4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物154)、3-辛氧基-4-羟基-6-(3,4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物155)、3-(1-丙烯基氧基)-4-羟基-6-(3,4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物156)、3-(1-辛烯基氧基)-4-羟基-6-(3,4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物1 57)、3-香叶基氧基-4-羟基-6-(3,4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物158)、3-甲氧基-4-羟基-6-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物159)、3-乙氧基-4-羟基-6-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物160)、3-丙氧基-4-羟基-6-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物161)、3-异丙基氧基-4-羟基-6-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物162)、3-丁氧基-4-羟基-6-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物163)、3-仲丁氧基-4-羟基-6-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物164)、3-戊基氧基-4-羟基-6-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物165)、3-己氧基-4-羟基-6-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物166)、3-(2-甲基戊基氧基)-4-羟基-6-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物167)、3-庚氧基-4-羟基-6-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物168)、3-(1-乙基戊基氧基)-4-羟基-6-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物169)、3-(4-乙基戊基氧基)-4-羟基-6-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物170)、3-(1-乙基丁氧基)-4-羟基-6-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物171)、3-辛氧基-4-羟基-6-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物172)、3-(1-乙基己基氧基)-4-羟基-6-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物173)、3-癸氧基-4-羟基-6-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物174)、3-乙烯基氧基-4-羟基-6-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物175)、3-(1-丙烯基氧基)-4-羟基-6-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物176)、3-(1-丁烯基氧基)-4-羟基-6-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物177)、3-(1-己烯基氧基)-4-羟基-6-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物178)、3-(1-辛烯基氧基)-4-羟基-6-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物179)、3-(1-癸烯基氧基)-4-羟基-6-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物180)、3-(3-甲基2-丁烯基氧基)-4-羟基-6-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物181)、3-香叶基氧基-4-羟基-6-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物182)、3-异戊二烯基氧基-4-羟基-6-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物183)、3-甲氧基-4-羟基-6-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物184)、3-乙氧基-4-羟基-6-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物185)、3-丁氧基-4-羟基-6-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物186)、3-己氧基-4-羟基-6-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物187)、3-辛氧基-4-羟基-6-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物188)、3-(1-丙烯基氧基)-4-羟基-6-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物189)、3-(1-辛烯基氧基)-4-羟基-6-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物190)、3-香叶基氧基-4-羟基-6-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物191)、3-乙氧基-4-羟基-6-(3-羟基羰基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物192)、3-丁氧基-4-羟基-6-(3-羟基羰基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物193)、3-己氧基-4-羟基-6-(3-羟基羰基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物194)、3-辛氧基-4-羟基-6-(3-羟基羰基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物195)、3-(1-丁烯基氧基)-4-羟基-6-(3-羟基羰基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物196)、3-异戊二烯基氧基-4-羟基-6-(3-羟基羰基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物197)、3-乙氧基-4-羟基-6-(4-羟基羰基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物198)、3-丁氧基-4-羟基-6-(4-羟基羰基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物199)、3-己氧基-4-羟基-6-(4-羟基羰基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物200)、3-辛氧基-4-羟基-6-(4-羟基羰基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物201)、3-(1-辛烯基氧基)-4-羟基-6-(4-羟基羰基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物202)、3-甲氧基-4-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物203)、3-乙氧基-4-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物204)、3-丙氧基-4-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物205)、3-异丙氧基-4-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物206)、3-丁氧基-4-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物207)、3-仲丁氧基-4-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物208)、3-戊基氧基-4-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物209)、3-己氧基-4-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物210)、3-(2-甲基戊基氧基)-4-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物211)、3-庚氧基-4-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物212)、3(1-乙基戊基氧基)-4-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物213)、3-(4-乙基戊基氧基)-4-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物215)、3-辛氧基-4-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物216)、3-(1-乙基己基氧基)-4-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物217)、3-癸氧基-4-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物218)、3-乙烯基氧基-4-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物219)、3-(1-丙烯基氧基)-4-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物220)、3-(1-丁烯基氧基)-4-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物221)、3-(1-己烯基氧基)-4-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物222)、3-(1-辛烯基氧基)-4-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物223)、3-(1-癸烯基氧基)-4-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物224)、3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-4-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物225)、3-香叶基氧基-4-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物226)、3-异戊二烯基氧基-4-羟基-7-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物227)、3-甲氧基-4-羟基-7-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物228)、3-乙氧基-4-羟基-7-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物229)、3-仲丁氧基-4-羟基-7-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物230)、3-己氧基-4-羟基-7-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物23 1)、3-(2-甲基戊基氧基)-4-羟基-7-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物232)、3-辛氧基-4-羟基-7-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物233)、3-癸氧基-4-羟基-7-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物234)、3-(1-丙烯基氧基)-4-羟基-7-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物235)、3-(1-辛烯基氧基)-4-羟基-7-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物236)、3-香叶基氧基-4-羟基-7-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物237)、3-乙氧基-4-羟基-7-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物238)、3-丁氧基-4-羟基-7-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物239)、3-仲丁氧基-4-羟基-7-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物240)、3-己氧基-4-羟基-7-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物241)、3-(1-乙基戊基氧基)-4-羟基-7-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物242)、3-辛氧基-4-羟基-7-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物243)、3-(1-丁烯基氧基)-4-羟基-7-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物244)、3-异戊二烯基氧基-4-羟基-7-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物245)、3-乙氧基-4-羟基-7-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物246)、3-丁氧基-4-羟基-7-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物247)、3-己氧基-4-羟基-7-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物248)、3-辛氧基-4-羟基-7-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物249)、3-癸氧基-4-羟基-7-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物250)、3-(1-己烯基氧基)-4-羟基-7-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物251)、3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-4-羟基-7-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物252)、3-甲氧基-4-羟基-7-(3,4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物253)、3-乙氧基-4-羟基-7-(3,4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物254)、3-甲氧基-4-羟基-7-(3,4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物255)、3-辛氧基-4-羟基-7-(3,4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物256)、3-(1-丙烯基氧基)-4-羟基-7-(3,4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物257)、3-(1-辛烯基氧基)-4-羟基-7-(3,4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物258)、3-香叶基氧基-4-羟基-7-(3,4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物259)、3-甲氧基-4-羟基-7-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物260)、3-乙氧基-4-羟基-7-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物261)、3-丙氧基-4-羟基-7-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物262)、3-异丙氧基-4-羟基-7-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物263)、3-丁氧基-4-羟基-7-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物264)、3-仲丁氧基-4-羟基-7-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物265)、3-戊基氧基-4-羟基-7-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物266)、3-己氧基-4-羟基-7-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物267)、3-(2-甲基戊基氧基)-4-羟基-7-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物268)、3-戊基氧基-4-羟基-7-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物269)、3-(1-乙基戊基氧基)-4-羟基-7-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物270)、3-(4-乙基戊基氧基)-4-羟基-7-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物271)、3-(1-乙基丁氧基)-4-羟基-7-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物272)、3-辛氧基-4-羟基-7-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物273)、3-(1-乙基己基氧基)-4-羟基-7-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物274)、3-癸氧基-4-羟基-7-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物275)、3-乙烯基氧基-4-羟基-7-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物276)、3-(1-丙烯基氧基)-4-羟基-7-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物277)、3-(1-丁烯基氧基)-4-羟基-7-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物278)、3-(1-己烯基氧基)-4-羟基-7-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物279)、3-(1-辛烯基氧基)-4-羟基-7-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物280)、3-(1-癸烯基氧基)-4-羟基-7-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物281)、3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-4-羟基-7-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物282)、3-香叶基氧基-4-羟基-7-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物283)、3-异戊二烯基氧基-4-羟基-7-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物284)、3-甲氧基-4-羟基-7-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物285)、3-乙氧基-4-羟基-7-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物286)、3-丁氧基-4-羟基-7-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物287)、3-己氧基-4-羟基-7-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物288)、3-辛氧基-4-羟基-7-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物289)、3-(1-丙烯基氧基)-4-羟基-7-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物290)、3-(1-辛烯基氧基)-4-羟基-7-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物291)、3-香叶基氧基-4-羟基-7-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物292)、3-乙氧基-4-羟基-7-(3-羟基羰基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物293)、3-丁氧基-4-羟基-7-(3-羟基羰基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物294)、3-己氧基-4-羟基-7-(3-羟基羰基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物295)、3-辛氧基-4-羟基-7-(3-羟基羰基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物296)、3-(1-丁烯基氧基)-4-羟基-7-(3-羟基羰基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物297)、3-异戊二烯基氧基-4-羟基-7-(3-羟基羰基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物298)、3-乙氧基-4-羟基-7-(4-羟基羰基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物299)、3-丁氧基-4-羟基-7-(4-羟基羰基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物300)、3-己氧基-4-羟基-7-(4-羟基羰基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物301)、3-辛氧基-4-羟基-7-(4-羟基羰基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物302)、3-(1-辛烯基氧基)-4-羟基-7-(4-羟基羰基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物303)、3-甲氧基-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物304)、3-乙氧基-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物305)、3-丙氧基-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物306)、3-异丙氧基-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物307)、3-丁氧基-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物308)、3-仲丁氧基-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物309)、3-戊氧基-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物3 10)、3-己氧基-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物311)、3-(2-甲基戊氧基)-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物312)、3-庚氧基-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物313)、3-(1-乙基戊氧基)-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物314)、3-(4-乙基戊氧基)-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物315)、3-(1-乙基丁氧基)-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物316)、3-辛氧基-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物317)、3-(1-乙基己氧基)-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物318)、3-癸氧基-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物319)、3-乙烯氧基-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物320)、3-(1-丙烯氧基)-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物321)、3-(1-丁烯氧基)-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物322)、3-(1-己烯氧基)-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物323)、3-(1-辛烯基氧基)-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物324)、3-(1-癸烯基氧基)-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物325)、3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物326)、3-香叶基氧基-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物327)、3-异戊二烯基氧基-4-羟基-8-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物328)、3-甲氧基-4-羟基-8-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物329)、3-乙氧基-4-羟基-8-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物330)、3-丁氧基-4-羟基-8-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物331)、3-己氧基-4-羟基-8-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物332)、3-(2-甲基戊基氧基)-4-羟基-8-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物333)、3-辛氧基-4-羟基-8-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物334)、3-癸氧基-4-羟基-8-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物335)、3-(1-丙烯氧基)-4-羟基-8-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物336)、3-(1-辛烯基氧基)-4-羟基-8-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物337)、3-香叶基氧基-4-羟基-8-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物338)、3-乙氧基-4-羟基-8-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物339)、3-丁氧基-4-羟基-8-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物340)、3-仲丁氧基-4-羟基-8-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物341)、3-己氧基-4-羟基-8-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物342)、3-(1-乙基戊基氧基)-4-羟基-8-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物343)、3-辛氧基-4-羟基-8-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物344)、3-(1-丁烯基氧基)-4-羟基-8-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物345)、3-异戊二烯基氧基-4-羟基-8-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物346)、3-乙氧基-4-羟基-8-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物347)、3-丁氧基-4-羟基-8-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物348)、3-己氧基-4-羟基-8-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物349)、3-辛氧基-4-羟基-8-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物350)、3-癸氧基-4-羟基-8-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物351)、3-(1-己烯氧基)-4-羟基-8-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物352)、3-(3-甲基-2-丁烯氧基)-4-羟基-8-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物353)、3-甲氧基-4-羟基-8-(3,4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物354)、3-乙氧基-4-羟基-8-(3,4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物355)、3-己氧基-4-羟基-8-(3,4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物356)、3-辛氧基-4-羟基-8-(3,4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物357)、3-(1-丙烯氧基)-4-羟基-8-(3,4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物358)、3-(1-辛烯基氧基)-4-羟基-8-(3,4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物359)、3-香叶基氧基-4-羟基-8-(3,4-二羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物360)、3-甲氧基-4-羟基-8-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物361)、3-乙氧基-4-羟基-8-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物362)、3-丙氧基-4-羟基-8-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物363)、3-异丙氧基-4-羟基-8-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物364)、3-丁氧基-4-羟基-8-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物365)、3-仲丁氧基-4-羟基-8-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物366)、3-戊氧基-4-羟基-8-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物367)、3-己氧基-4-羟基-8-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物368)、3-(2-甲基戊基氧基)-4-羟基-8-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物369)、3-庚氧基-4-羟基-8-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物370)、3-(1-乙基戊基氧基)-4-羟基-8-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物371)、3-(4-甲基戊基氧基)-4-羟基-8-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物372)、3-(1-乙基丁氧基)-4-羟基-8-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物373)、3-辛氧基-4-羟基-8-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物374)、3-(1-乙基己基氧基)-4-羟基-8-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物375)、3-癸氧基-4-羟基-8-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物376)、3-乙烯基氧基-4-羟基-8-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物377)、3-(1-丙烯基氧基)-4-羟基-8-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物378)、3-(1-丁烯氧基)-4-羟基-8-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物379)、3-(1-己烯氧基)-4-羟基-8-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物380)、3-(1-辛烯基氧基)-4-羟基-8-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物381)、3-(1-癸烯基氧基)-4-羟基-8-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物382)、3-(3-甲基-2-丁烯氧基)-4-羟基-8-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物383)、3-香叶基氧基-4-羟基-8-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物384)、3-异戊二烯基氧基-4-羟基-8-羟基羰基甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物384)、3-甲氧基-4-羟基-8-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物386)、3-乙氧基-4-羟基-8-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物387)、3-丁氧基-4-羟基-8-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物388)、3-己氧基-4-羟基-8-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物389)、3-辛氧基-4-羟基-8-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物390)、3-(1-丙烯氧基)-4-羟基-8-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物391)、3-(1-辛烯基氧基)-4-羟基-8-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物392)、3-香叶基氧基-4-羟基-8-(2-羟基羰基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物393)、3-乙氧基-4-羟基-8-(3-羟基羰基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物394)、3-丁氧基-4-羟基-8-(3-羟基羰基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物395)、3-己氧基-4-羟基-8-(3-羟基羰基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物396)、3-辛氧基-4-羟基-8-(3-羟基羰基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物397)、3-(1-丁烯氧基)-4-羟基-8-(3-羟基羰基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物398)、3-异戊二烯基氧基-4-羟基-8-(3-羟基羰基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物399)、3-乙氧基-4-羟基-8-(4-羟基羰基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物400)、3-丁氧基-4-羟基-8-(4-羟基羰基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物401)、3-己氧基-4-羟基-8-(4-羟基羰基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物402)、3-辛氧基-4-羟基-8-(4-羟基羰基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物403)、3-(1-辛烯基氧基)-4-羟基-8-(4-羟基羰基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物404)作为本发明所说的生理学允许的盐,例如上述化合物的碱附加盐,例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等无毒性盐。上述通式(II)表示的苯并吡喃衍生物的生理学允许的盐,是由上述方法得到的上述通式(II)表示的苯并吡喃衍生物按公知的方法制造得到的。
本发明使用的通式(II)表示的苯并吡喃衍生物及其生理学允许的盐,如后面实施例所示,毒性低,具有抑制即时型以及延迟型过敏反应的作用,作为抗过敏剂对各种过敏疾患的治疗或预防极为有效。
作为本发明所说的过敏性疾病,是指由于外因性或内因性的抗原使生体的免疫机构被过量活性化而产生的过敏性疾病。例如即时型哮喘、迟延型哮喘、支气管哮喘、小儿哮喘、鼻塞、特应性皮炎、过敏性皮肤炎、荨麻疹、湿疹、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、花粉症、食物过敏、过敏性肠胃炎、过敏性大肠炎、药物过敏、接触性皮炎、自身免疫性疾病等。
以通式(II)表示的苯并吡喃衍生物及其生理学允许的盐作为有效成分的抗过敏剂,可以经口或非经口给药(例如静脉内注射、皮下注射、经皮给药或直肠给药等),给药时可以按各种给药方法不同调剂成各种制剂形态。所说的制剂,可以根据用途调制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、微粒剂、散剂、糖衣片剂、舌下剂、栓剂、软膏剂、注射剂、乳剂、悬浊剂、糖浆剂、咀嚼剂等制剂剂型。
在进行调剂时,例如可以在这些药剂中加入常用的无毒性的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、保存剂、抗氧化剂、等张化剂、缓冲剂、包衣剂、矫味剂、溶解辅助剂、基质、分散剂、稳定化剂、着色剂等添加剂,按照惯用的方法制剂化。这些无毒性添加剂的具体例如下。
首先,作为赋形剂,例如淀粉及其衍生物(糊精、羧甲基淀粉等)、纤维素及其衍生物(甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)、糖类(乳糖、白糖、葡萄糖等)、硅酸及硅酸盐类(天然硅酸铝、硅酸镁)、碳酸盐(碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠等)、氢氧化铝镁、合成水滑石、聚氧乙烯衍生物、单硬脂酸甘油酯、山梨聚糖单油酸酯等。
作为粘合剂,例如淀粉及其衍生物(α化淀粉、糊精等),纤维素及其衍生物(乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素等),阿拉伯胶、黄耆胶、明胶、糖类(葡萄糖、白糖等)、乙醇、聚乙烯醇。
作为崩解剂,例如淀粉及其衍生物(羧甲基淀粉、羟丙基淀粉等)、纤维素及其衍生物(羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素等)、碳酸盐(碳酸钙、碳酸氢钙等)、西黄耆胶、明胶、琼脂等。
作为润滑剂,例如硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石、硅酸及其盐类(轻质无水硅酸、天然硅酸铝等)、氧化钛、磷酸氢钙、干燥氢氧化铝凝胶、聚乙二醇等。
作为保存剂,例如对羟基苯甲酸酯类、亚硫酸盐类(亚硫酸钠、焦亚硫酸钠等)、磷酸盐类(磷酸钠、聚磷酸钙、聚磷酸钠、偏磷酸钠等)、醇类(氯丁醇、苄醇等)、氯苄烷铵、氯化苄甲乙氧铵、苯酚、甲酚、氯甲酚、去氢醋酸、去氢醋酸钠、山梨酸甘油酯、糖类等。
作为抗氧化剂,例如亚硫酸盐类(亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等)、雕白粉、异抗坏血酸、L-抗坏血酸、半胱氨酸、硫代甘油、丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、dl-α-生育酚。
作为等张化剂,例如氯化钠、硝酸钠、硝酸钾、糊精、甘油、葡萄糖等。作为缓冲剂,例如碳酸钠、盐酸、硼酸、磷酸盐(磷酸氢钠等)作为包衣剂,例如纤维素衍生物(羟丙基纤维素、乙酸邻苯二酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二酸酯等)、虫胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡啶类(聚-2-乙烯基吡啶、聚-2-乙烯基-5-乙基吡啶等)、聚乙酸乙烯乙酰基二乙基氨基酯、聚乙烯醇邻苯二酸酯、甲基丙烯酸酯。甲基丙烯酸共聚合体等。
作为矫味剂,糖类(葡萄糖、白糖、乳糖等)、葡糖二酸钠、糖醇类等。另外作为助溶剂,例如乙二胺、烟酰胺、葡糖二酸钠、枸橼酸、枸橼酸盐类、苯甲酸钠、肥皂类、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨醇酯类、山梨醇脂肪酸酯类、甘油、聚戊烯乙二醇、苄醇等。
作为基质,例如脂肪类(猪油等)、植物油(橄榄油、芝麻油等)、动物油、羊毛脂、凡士林、石蜡、蜡、树脂、皂土、甘油、乙二醇油、高级醇类(硬脂酰醇、鲸蜡醇等)等。
作为分散剂,例如阿拉伯胶、黄耆胶、纤维素衍生物(甲基纤维素等)、硬脂酸聚酯类、倍半油酸山梨聚糖、单硬脂酸铝、藻酸钠、聚山梨醇酯类、山梨醇脂脂肪酸酯类等。作为稳定化剂,例如亚硫酸盐类(亚硫酸氢钠等)、氮、二氧化碳等。
所说的制剂中,通式(II)所示的苯并吡喃衍生物的含有量根据剂型不同而不同,一般希望为0.01~100重量%。
本发明的抗过敏剂的给药量,根据以人为代表的暖血动物的种类、症状轻重、医生的诊断可以在广泛的范围内变动,一般作为有效成分在经口给药时,体重每1kg优选每日给药0.01~50mg,特别优选0.05~10mg。另外非经口给药时的给药量体重每1kg优选每日给药0.01~10mg,特别优选0.01~5mg。上述给药量可以按1日1次或分数次给药,根据患者症状的轻重、医生的判断进行适当改变。
实施例下面通过实施例具体说明本发明,本发明的范围不限定在实施例的范围之内。首先介绍本发明使用的新型苯并吡喃衍生物的制造例,然后记载本发明化合物的药理试验结果。
参考例1[3-乙氧基-4-羟基-5-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮的合成]将叔丁氧基钾2.24g(0.02mol)溶解在4ml二甲基甲酰胺(以下简称DMF)中,在15~25℃下向溶液中滴加溶解在DMF16ml中的3-乙氧基-4,5-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮2.22(0.01mol)后,连续搅拌30分钟。
在该反应液中,添加2-溴乙基乙酸盐1.67g(0.01mol),在相同温度下持续搅拌3小时。将反应液添加至3N-盐酸105ml中,用乙酸乙酯50ml萃取两次后,萃取液用硫酸镁干燥。将乙酸乙酯溶液过滤后,将滤液减压浓缩,得到粗生成物4.86g。将得到的粗生成物用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂∶己烷/乙酸乙酯=2/1)纯化,得到标题化合物1.89g(收率71%)。1H-NMR(CDCl3,δ-TMS)9.31(bs,1H)、6.70~7.40(m,3H),4.43(t,2H,J=5.0Hz),4.22(t,2H,J=5.0Hz),4.10(q,2H,J=6.0Hz),2.12(s,3H),1.27(t,3H,J=7.0Hz)IR(KBr,cm-1)3300,3005,1725,1600,1230元素分析値C15H16O7計算値(%)C58.44;H5.23;O36.33実測値(%)C58.39;H5.22;O36.39实施例13-乙氧基-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物2)的合成将3-乙氧基-4-羟基-5-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮3.08g(0.01mol)添加至1N-氢氧化钠乙醇溶液20ml中,在室温下搅拌30分钟。
用0.2当量的盐酸105ml中和反应液,用乙酸乙酯萃取。有机层减压浓缩,得到的粗生成物用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂∶己烷/丙酮=2/1)纯化,重结晶(重结晶溶剂∶乙酸乙酯/己烷=3/10),得到标题化合物2.36g(收率88%)。1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)9.27(bs,1H),6.70~7.40(m,3H),4.86(bs,1H),4.16(t,2H,J=5.0Hz),4.08(q,2H,J=6.0Hz),3.77(t,2H,J=5.0Hz),1.25(t,3H,J=7.0Hz)IR(KBr,cm-1)3300,3005,1670,1600,1230元素分析値C13H14O6計算値(%)C58.64;H5.30;O36.06実測値(%)C58.59;H5.40;O36.01实施例23-丁氧基-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物5)的合成除用等摩尔的3-丁氧基-4,5-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮代替3-乙氧基-4,5-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮以外,按参考例1同样反应得到3-丁氧基-4-羟基-5-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮。
除用等摩尔的3-丁氧基-4-羟基-5-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮代替3-乙氧基-4-羟基-5-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮以外,按实施例1同样反应,得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)9.27(bs,1H),6.70~7.40(m,3H),4.86(bs,1H),4.07(t,2H,J=6.0Hz),3.88(t,2H,J=5.0Hz),3.77(t,2H,J=6.0Hz),1.30~1.80(m,4H),0.86(t,3H,J=7.0Hz)IR(KBr,cm-1)3300,3005,1670,1600,1230元素分析値C15H18O6計算値(%)C61.21;H6.17;O32.62実測値(%)C61.15;H6.26;O32.59
实施例33-己氧基-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物8)的合成除用等摩尔的3-己氧基-4,5-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮代替3-乙氧基-4,5-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮以外,按参考例1同样反应得到3-己氧基-4-羟基-5-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮。
在实施例1中,除用等摩尔的3-己氧基-4-羟基-5-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮代替3-乙氧基-4-羟基-5-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮以外,按实施例1同样反应,得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)9.29(bs,1H),6.70~7.40(m,3H),4.90(bs,1H),4.07(t,2H,J=6.0Hz),3.87(t,2H,J=5.0Hz),3.75(t,2H,J=6.0Hz),1.30~1.80(m,8H),0.86(t,3H,J=7.0Hz)IR(KBr,cm-1)3300,3005,1670,1600,1230元素分析値C17H22O6計算値(%)C63.34;H6.88;O29.79実測値(%)C63.40;H6.91;O29.69实施例43-(4-甲基戊氧基)-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物12)的合成除用等摩尔的3-(4-甲基戊基氧基)-4,5-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮代替3-乙氧基-4,5-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮以外,按参考例1同样反应得到3-(4-甲基戊基氧基)-4-羟基-5-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮。
除用等摩尔的3-(4-甲基戊基氧基)-4-羟基-5-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮代替3-乙氧基-4-羟基-5-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮以外,按实施例1同样反应,得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)9.31(bs,1H),6.70~7.40(m,3H),4.86(bs,1H),4.05(t,2H,J=6.0Hz),3.85(t,2H,J=5.0Hz),3.78(t,2H,J=6.0Hz),1.20~1.80(m,5H),0.87(d,6H,J=3.0Hz)IR(KBr,cm-1)3300,3000,1660,1600,1230元素分析値C17H22O6計算値(%)C63.34;H6.88;O29.79実測値(%)C63.30;H6.81;O29.89实施例53-辛氧基-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物14)的合成除用等摩尔的3-辛氧基-4,5-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮代替3-乙氧基-4,5-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮以外,按参考例1同样反应得到3-辛氧基-4-羟基-5-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮。
除用等摩尔的3-辛氧基-4-羟基-5-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮代替3-乙氧基-4-羟基-5-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮以外,按实施例1同样反应,得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)9.31(bs,1H),6.70~7.40(m,3H),4.90(bs,1H),4.06(t,2H,J=6.0Hz),3.89(t,2H,J=5.0Hz),3.76(t,2H,J=6.0Hz),1.20~1.80(m,12H),0.87(t,3H,J=6.0Hz)IR(KBr,cm-1)3300,3005,1660,1610,1230元素分析値C19H26O6計算値(%)C65.12;H7.48;O27.40実測値(%)C65.02;H7.50;O27.48实施例63-香叶基氧基-4-羟基-5-(2-羟基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物24)的合成除用等摩尔的3-香叶基氧基-4,5-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮代替3-乙氧基-4,5-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮以外,按参考例1同样反应得到3-香叶基氧基-4-羟基-5-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮。
除用等摩尔的3-香叶基氧基-4-羟基-5-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮代替3-乙氧基-4-羟基-5-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮以外,按实施例1同样反应,得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)9.30(bs,1H),6.70~7.40(m,3H),5.40(m,1H),5.25(m,1H),5.10(m,1H),4.88(bs,1H),4.23(m,2H),4.05(t,2H,J=6.0Hz),3.78(t,2H,J=6.0Hz),1.50~2.15(m,13H)IR(KBr,cm-1)3300,3005,1660,1610,1230元素分析値C21H26O6計算値(%)C67.36;H7.00;O25.64実測値(%)C67.31;H6.97;O25.72实施例73-丁氧基-4-羟基-5-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物28)的合成除用等摩尔的3-丁氧基-4,5-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮代替3-乙氧基-4,5-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮,用3-溴丙基乙酸盐代替2-溴乙基乙酸盐以外,按参考例1同样反应得到3-丁氧基-4-羟基-5-(3-乙酸基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮。
除用等摩尔的3-丁氧基-4-羟基-5-(3-乙酸基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮代替3-乙氧基-4-羟基-5-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮以外,按实施例1同样反应,得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)9.27(bs,1H),6.70~7.40(m,3H),4.89(bs,1H),3.90~4.00(m,4H),3.70(t,2H,J=6.0Hz),1.30~1.95(m,6H),0.85(t,3H,J=7.0Hz)IR(KBr,cm-1)3300,3005,1670,1600,1230元素分析値C16H20O6計算値(%)C62.32;H6.54;O31.14実測値(%)C62.36;H6.63;O31.01实施例83-己氧基-4-羟基-5-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物29)的合成除用等摩尔的3-己氧基-4,5-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮代替3-乙氧基-4,5-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮,用3-溴丙基乙酸盐代替2-溴乙基乙酸盐以外,按参考例1同样反应得到3-己氧基-4-羟基-5-(3-乙酸基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮。
除用等摩尔的3-己氧基-4-羟基-5-(3-乙酸基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮代替3-乙氧基-4-羟基-5-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮以外,按实施例1同样反应,得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)9.29(bs,1H),6.70~7.40(m,3H),4.90(bs,1H),3.90~4.00(m,4 H),3.70(t,2H,J=6.0Hz),1.20~1.95(m,10H),0.87(t,3H,J=7.0Hz)IR(KBr,cm-1)3300,3005,1670,1600,1230元素分析値C18H24O6計算値(%)C64.27;H7.19;O28.54実測値(%)C64.35;H7.22;O28.43实施例93-辛氧基-4-羟基-5-(3-羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物31)的合成除用等摩尔的3-辛氧基-4,5-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮代替3-乙氧基-4,5-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮,用3-溴丙基乙酸盐代替2-溴乙基乙酸盐以外,按参考例1同样反应得到3-辛氧基-4-羟基-5-(3-乙酸基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮。
除用等摩尔的3-辛氧基-4-羟基-5-(3-乙酸基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮代替3-乙氧基-4-羟基-5-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮以外,按实施例1同样反应,得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)9.30(bs,1H),6.70~7.40(m,3H),4.87(bs,1H),3.90~4.00(m,4H),3.72(t,2H,J=6.0Hz),1.20~1.95(m,14H),0.89(t,3H,J=7.0Hz)IR(KBr,cm-1)3300,3005,1670,1600,1230元素分析値C20H28O6計算値(%)C65.91;H7.74;O26.34実測値(%)C65.84;H7.83;O26.33
实施例103-乙氧基-4-羟基-5-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物36)的合成除用等摩尔的3-溴丁基乙酸盐代替2-溴乙基乙酸盐以外,按参考例1同样反应得到3-乙氧基-4-羟基-5-(3-乙酸基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮。
除用等摩尔的3-乙氧基-4-羟基-5-(3-乙酸基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮代替3-乙氧基-4-羟基-5-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮以外,按实施例1同样反应,得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)9.28(bs,1H),6.70~7.40(m,3H),4.83(bs,1H),4.19(t,2H,J=5.0Hz),4.00(q,2H,J=6.0Hz),3.78(t,2H,J=5.0Hz),1.40~1.75(m,4H),1.23(t,3H,J=7.0Hz)IR(KBr,cm-1)3300,3005,1670,1600,1230元素分析値C15H18O6計算値(%)C61.21;H6.17;O32.62実測値(%)C61.10;H6.21;O32.69实施例113-丁氧基-4-羟基-5-(4-羟基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物37)的合成除用等摩尔的3-丁氧基-4,5-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮代替3-乙氧基-4,5-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮,用3-溴丁基乙酸盐代替2-溴乙基乙酸盐以外,按参考例1同样反应得到3-丁氧基-4-羟基-5-(3-乙酸基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮。
除用等摩尔的3-丁氧基-4-羟基-5-(3-乙酸基丁氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮代替3-乙氧基-4-羟基-5-(2-乙酸基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮以外,按实施例1同样反应,得到标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6,δ-TMS)9.31(bs,1H),6.70~7.40(m,3H),4.85(bs,1H),3.90~4.00(m,4H),3.73(t,2H,J=6.0Hz),1.30~1.95(m,8H),0.85(t,3H,J=7.0Hz)IR(KBr,cm-1)3300,3005,1670,1600,1230元素分析値C17H22O6計算値(%)C63.34;H6.88;O29.78実測値(%)C63.36;H6.97;O29.67参考例23-己氧基-4-羟基-5-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮的合成将叔丁氧基钾2.24g(0.02mol)溶解在4mlDMF中,在15~25℃下向溶液中滴加溶解在DMF16ml中的3-己氧基-4,5-二羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮2.78g(0.01mol)后,连续搅拌30分钟。
在该反应液中,添加2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基甲基对甲苯磺酸酯2.86g(0.01mol),在相同温度下持续搅拌3小时。将反应液添加至3mol/L盐酸105ml中,用乙酸乙酯50ml萃取两次后,萃取液用硫酸镁干燥,得到的粗生成物用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂∶己烷/乙酸乙酯=2/1)纯化,得到标题化合物2.35g(收率60%)。1H-NMR(CDCl3,δ-TMS)9.20(bs,1H),6.70~7.40(m,3H),4.52(t,2H,J=5.2Hz),3.90~4.21(m,5H),1.75(m,2H),1.48(s,3H),1.42(s,3H),1.20~1.41(m,6H),0.87(t,3H,J=7.0Hz)IR(KBr,cm-1)3300,3005,1725,1600,1230元素分析値C21H28O7計算値(%)C64.27;H7.19;O28.54実測値(%)C64.23;H7.28;O28.49实施例123-己氧基-4-羟基-5-(2,3-二羟基丙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮(化合物46)的合成将3-己氧基-4-羟基-5-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-甲氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮添加至80%

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