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制造5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(

  • 专利名称

    制造5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(

  • 发明者

    卢兰达·马尔舒埃塔·埃雷乌, 恩里克·莫伊斯·瓦尔斯

  • 公开日

    2012年2月8日

  • 申请日期

    2010年3月12日

  • 优先权日

    2009年3月12日

  • 申请人

    奥米罗有限公司

  • 文档编号

    A61K31/4704GK102348691SQ201080011909

  • 权利要求

    1. 一种制备式(I)的542-116-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}_1_羟乙基)-8-羟基喹啉-2 (IH)-酮化合物或其医药学上可接受的盐的方法,所述方法包括a)在二甲苯溶剂中,使式(V)的化合物与式(IV)的6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基) 己-1-胺反应,从而得到式(III)的化合物2.如权利要求1所述的方法,其中(i)于30°C -60°C的温度范围下进行所述己脱保护步骤最多8小时,及/或( )在乙酸或乙酸与醇的混合物或乙酸与酯的混合物溶剂存在下进行所述P1脱保护3.如权利要求1或2所述的方法,其中步骤(b)包括 对所述式(III)的化合物进行所述P2脱保护步骤,以得到式(II)的化合物,4.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中(B)P1为苯甲基且通过氢化反应进行所述卩工脱保护步骤,及/或(b)P2为叔丁基二甲基硅烷基且通过与三水合氟化四正丁基铵或与氯化氢反应进行所述P2脱保护步骤5.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中L为溴6.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中在四氢呋喃中使用三水合氟化四正丁基铵进行所述P2脱保护步骤7.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中于40°C-50°C的温度下进行所述P2脱保护步骤不超过6小时的一段时间8.如权利要求7所述的方法,其中所述的一段时间不超过4小时9.如前述权利要求中任一项所述的方法,其用于制备所述式(I)的化合物的半萘二磺酸盐或甲磺酸盐10.如权利要求9所述的方法,其用于制备所述式(I)的化合物的半萘二磺酸盐,其中在步骤(b)后,添加萘-1,5-二磺酸而不分离所述式(I)的5-[2-{16-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1_羟乙基)-8-羟基喹啉-2 (IH)-酮11.如权利要求3所述的方法,其中通过用四水合萘-1,5-二磺酸的乙醇溶液结晶来纯化由所述P2脱保护步骤获得的式(II)的中间物12.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中P1为苯甲基,且通过在相对于所述式 (II)的化合物的量,其量小于10% (w/w)的钯/木炭催化剂存在下进行氢化反应来进行所述P1脱保护步骤13.如权利要求12所述的方法,其中所述催化剂的用量小于5%14.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中当在乙酸或乙酸与醇的混合物或乙酸与酯的混合物溶剂存在下进行所述PJA保护步骤时,所述溶剂优选为乙酸或甲醇/乙酸 (1 1)的混合物15.如权利要求14所述的方法,其中所述溶剂是甲醇/乙酸(1 1)16.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中(i)于30°C -60°C的温度范围下进行所述P2脱保护步骤最多8小时,及( )在乙酸或乙酸与醇的混合物或乙酸与酯的混合物溶剂存在下进行所述P1脱保护步骤17. 一种可通过如前述权利要求中任一项所述的方法获得的542-{16-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1_羟乙基)-8-羟基喹啉-2 (IH)-酮或其医药学上可接受的盐

  • 技术领域

    本发明涉及一种制造5- (2- {[6- (2,2- 二氟_2_苯基乙氧基)己基]胺基} 羟乙基)-8-羟基喹啉-2 (IH)-酮及其医药学上可接受的盐的改良方法

  • 背景技术

专利详情

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权利要求

说明书

法律状态

专利名称:制造5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1h)-酮 ...的制作方法制造5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基} -1 -羟乙基)-8-羟基喹啉-2 (1 H)-酮的方法542-{16-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}羟乙基)_8_羟基喹啉-2 (IH)-酮(化合物(I))以及其制造方法描述于WO 2006122788 Al中。542-{16-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}羟乙基)_8_羟基喹啉-2(1!1)-酮的萘二磺酸盐(11即£1肚巧1£1切)以及其制造方法描述于WO 2008095720 Al中。发明者现已出乎意料地发现,通过更改WO 2006122788 Al以及WO 2008095720 Al 中所述的合成方法可以(a)增加化合物(I)以及其盐的产率、(b)使最终产物中的杂质量最少及/或(c)缩短反应时间。这些目可通过选择特定溶剂及/或更改或甚至去除一些纯化步骤来实现,由此缩短反应时间,同时增加最终产物的总产率。此外,本发明的方法更适合于大规模制造。WO 2006122788 Al描述一种制备5_ {(2,2_ 二氟_2_苯基乙氧基)己基] 胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2 (IH)-酮的三步法, 本发明提供一种制备式(I)的化合物或其医药学上可接受的盐的方法,所述方法包括a)在二甲苯溶剂中,使式(V)的化合物与式(IV)的化合物反应,以得到式(III)的化合物,随后进行P1脱保护步骤和P2脱保护步骤

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